Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

1. Allgemeines
2. Epidemiologie
3. Umwelt
4. Genetik
5. Mikrobielle bzw. infektiöse Faktoren
6. Diagnostik
7. Grundzüge der Therapie
8. Colitis Ulcerosa Bilder

1. Allgemeines

Die wichtigsten chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind die Colitis ulcerosa (CU) und der Morbus Crohn (MC).
Bestimmte Gene und Umweltfaktoren führen bei den CED zu einer reduzierten Immuntoleranz. Daraus resultiert eine Dysregulation des Immunsystems und eine gestörte Barrierefunktion. Weiterhin werden zu wenig entzündungshemmende Abwehrstoffe (Phospholipide) von der Dünndarmschleimhaut  gebildet. Es resultiert eine Perpetuierung der Entzündung und eine weitere Immundysregulation. Eine Störung der Interaktion zwischen endogener Flora und intestinalem Epithel ist wohl die wesentlichste Grundlage der CED. Es kommt zum Verlust der Toleranz gegenüber der autologen Darmflora mit Aktivierung immunkompetenter Zellen und Steigerung der Darmwandpermeabilität.

2. Epidemiologie

Der MC tritt im Gegensatz zur CU nicht bei Kindern unter 10 Jahren auf.
CU: Inzidenz 12 und Prävalenz 140/100.000
MC: Inzidenz 4 (bis 20!) und Prävalenz 65/100.00
MC mit steigender Inzidenz von bis zu 20 Neuerkrankungen/100.000 Einwohner in allen Teilen Deutschlands. Die Lebenszeitprävalenz für CED liegt in den westlichen Industrienationen bei bis zu 0,5%.
Bekannt ist eine familiäre Häufung (bei ca. 10% der Patienten; sporadische Fälle 90%). Falls ein Elternteil eine CU (einen MC) hat, so ist das Risiko des Kindes für eine CU (einen MC) um den Faktor 5 (10) erhöht. Die Konkordanz bei monozygoten Zwillingen liegt bei 50 – 60% im Gegensatz zu dizygoten Zwillingen mit 4%. Das relative Risiko für Geschwisterkinder zu erkranken liegt beim 10 – 50-fachen des Populationsrisiko. Sind beide Eltern an einer CED erkrankt, so liegt das Erkrankungsrisiko des Kindes bei ca. 30%. Ebenso tragen Verwandte ersten Grades ein deutlich erhöhtes genetisches Risiko.

3. Umwelt

Das Auftreten der CED ist eng mit dem Lebensstil westlicher Industrienationen verbunden. Klare Hinweise sind die steigende Inzidenz nach dem II. Weltkrieg in westeuropäischen Populationen und die beobachtete Verzögerung im Anwachsen der Inzidenzen in den südeuropäischen Ländern. Es kam nach dem II. Weltkrieg zuerst zum Anstieg der CU und nach 10 – 20 Jahren zum Anstieg des MC.
Rauchen ist ein zusätzlicher Risikofaktor für Manifestation und Verlauf des MC, wohingegen es bei der CU einen protektiven Effekt zu haben scheint.
Die Appendektomie (bis zum Alter von ca. 20 Jahren) scheint protektiv gegen das spätere Auftreten einer CU zu sein.
Das Auftreten eines MC ist insbesondere in Familien mit hohen Hygienestandards wahrscheinlich. Der MC tritt häufiger bei sozioökonomisch Bessergestellten und bei Stadtbewohnern auf. Es wäre denkbar, daß die globale Antigenexposition (z.B. infolge hygienisch unzureichender Bedingungen oder Infektionen) eine wichtige Trainingsfunktion des Immunsystems ist, die zur Vermeidung von Autoimmunität beiträgt.
Das erste Kind in größeren Familien ist viel häufiger betroffen und das Erkrankungsrisiko sinkt mit Zunahme der Geschwisteranzahl.

4. Genetik

Es handelt sich um eine polygene Erkrankung. Die Krankheitsgene sitzen in mehreren Regionen. Bestimmte Regionen auf den Chromosomen 16, 12 und 6 konnten auf Grund von Kopplungsanalysen identifiziert werden. Ein Durchbruch war in 2001 die Identifikation des ersten Krankheitsgen auf Chromosom 16 durch drei verschiedene Arbeitsgruppen. Drei Varianten des NOD2-Gens (neue Nomenklatur CART15; aktiviert den Transkriptionsfaktor NFkappaB, der für die Eliminierung bakterieller Infektionen wichtig ist) sind in hohem Maß mit dem Auftreten eines MC assoziiert. Das Risiko liegt ca. 30 – 100-fach über dem der Normalbevölkerung Homozygotie. Bei 6,5% der Patienten mit MC kommt die Mutation homozygot vor; bei insgesamt ca. 25% der Patienten spielt dieses Gen eine Rolle. Interessanterweise ist das Auftreten der 1007insC-Mutation mit einer hohen Wahrscheinlichkeit des Ileumbefalls gekoppelt. Auf Varianten im NOD2-Gen als alleiniger genetischer Risikofaktor (homozygot) sind wahrscheinlich weniger als 10% der MC-Fälle zurückzuführen (andere Stimmen ca. 25% – heterozygot).
Allgemein gilt, daß NOD2-Gen-Mutationen die Immunantwort auf Entzündungsgeschehen reduzieren.

5. Mikrobielle bzw. infektiöse Faktoren

Dazu einige Statements:

  • Mikroorganismen werden seit langem mit verantwortlich für die Entstehung von CED gemacht, z.B. E.coli, Listerien,    Klebsiellen, Streptokokken, Shigellen, Mykobakterien, Masernviren, HSV, EBV, CMV, Varizellen, Influenzaviren etc.
  • Bakterielle Magen-Darm-Infekte sind oft Auslöser eines Schubes von CED (immer nach pathogenen Keimen und C.difficile-Toxin suchen)
  • Der MC zeigt unter parenteraler (oder enteraler) Ernährungstherapie Remissionsquoten von bis zu 70%
  • Ein Rektumbefall durch einen MC heilt nach Anlage eines vorgeschalteten Anus praeter ab
  • Durch eine Darmlavage wird der MC positiv beeinflußt
  • Nach Einleitung von autologem Stuhl in ein neoterminales Ileum lassen sich innerhalb von nur acht Tagen histologische und immunologische Veränderungen eines Crohnrezidivs nachweisen
  • Ein bakterienfreies 22-nm-Ultrafiltrat des Stuhls kann kein Rezidiv induzieren
  • Antibiotika wie Metronidazol und Ciprofloxazin sind wirksam in der Therapie des akuten MC-Schubes und ev. Ciprofloxacin sowie Tobramycin ev. bei der CU
  • Eine postoperative Therapie mit Metronidazol über drei Monate verbessert den outcome noch nach einem Jahr
  • In einem tierexperiomentellem Modell für die Crohn-Kolitis, der IL-10-gendefizienten Maus („knock out“-Mäuse – einzelne Gene sind abgeschaltet), konnte ein parallel zur Entwicklung der Kolitis verlaufender Rückgang der Besiedlung mit Lactobacillusspecies gezeigt werden. Die Applikation von Lactobacilli war in der Lage, die Entwicklung einer Kolitis zu verhindern. Auch Laktulose (als Präbiotikum für Lactobacillen) konnte den Verlauf zur Kolitis signifikant      günstig beeinflussen.
  • Im Tiermodell (HLA-B-27 transgene Ratte) kann die spontane Entwicklung einer Kolitis durch Aufzucht in keimfreier   Umgebung verhindert werden Insgesamt findet sich bei 10 hoch 12 Bakterien/g Faeces eine extrem hohe Antigenbelastung des Darmes. „The enemy [beim MC] is the fecal stream“.

6. Diagnostik

Die Diagnostik beruht auf Erhebung der Krankengeschichte, körperlicher Untersuchung, Laboruntersuchungen, Sonographie, endoskopischen Untersuchungen mit Gewebeprobeentnahmen und ggfs. noch Röntgendiagnostik.

7. Grundzüge der Therapie

CED verlaufen in ca. 85% chronisch rezidivierend, in ca. 10% chronisch aktiv und in ca. 5% fulminant.
Merksatz: „Die Lokalisation bestimmt die Galenik, die Krankheitsaktivität die Dosis“.

7.1. Morbus Crohn

Akuter Schub
In der Behandlung akuter Schübe (ca. 1/3 Ileocolitis, 1/3 Ileitis und 1/3 Colitis) stellen Kortikosteroide die wirksamsten Medikamente dar. Typischerweise beginnt man mit ca. 1 mg/kgKG/d oder ca. 60 mg/d, wobei die Reduzierung abhängig vom klinischen Ansprechen nach Orientierung an einem Standardschema erfolgt. Die Remissionsquote unter dieser Therapie liegt bei ca. 75%. Bei leichtgradigem oder mäßig schwerem akuten Schub mit Befall des Ileocökalbereichs ist die Therapie mit Budesonid (9 mg/d; entspricht in der Wirkung ca. 40 mg Prednisolon) etabliert und wirksam. Die Remissionsquoten liegen bei ca. 60% bei allerdings deutlich günstigerem Nebenwirkungsspektrum.
Gering wirksam ist die Therapie mit 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), wobei die Dosis hoch sein muß (bis 4.5 g) und die Remissionsquoten bei 40 – 45% liegen. Ein additiver Effekt von Steroiden und 5-ASA wird vermutet, kann jedoch noch nicht als gesichert gelten.
Mittlerweile kann auch die Ernährungstherapie des akuten Crohn-Schubes als Standardtherapie angesehen werden. Dabei ist egal, ob parenteral oder – sehr viel einfacher und sicherer – enteral ernährt wird. Die Ansprechraten liegen bei „intention to treat“-Analyse bei ca. 60% und bei „on treatment“-Analyse bei ca. 70% .Die Art der enteralen Ernährung ist dabei (Elementardiät, Nährstoff definierte Diät, chemisch definierte Diät) zweitrangig. Die alleinige Ernährungstherapie des akuten Schubes wird von der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) nicht empfohlen.

Bei schweren Verläufen sind häufig andere immunsuppressiv wirksame Substanzen  erforderlich. Konventionelle und gut bewährte Medikamente sind: Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat (MTX). Neuere, hoch wirksame Substanzen sind die sogenannten Biologicals. Mittlerweile sind mehrere TNF-α-Antikörper auf dem Markt. Daneben gibt es eine Reihe weiterer moderner Substanzen, die bei bestimmten Konstellationen eingesetzt werden und die über spezifische Mechanismen die Entzündungsaktivität des M. Crohn günstig beeinflussen können. Leider ist auch heute eine Heilung des M. Crohn nicht möglich. Therapieziel sind Ruhephasen der Erkrankung (Remissionen), ohne dass Steroide (Kortison) eingesetzt werden müssen (steroidfreie Remission) bzw. die komplette Abheilung der Darmschleimhaut („mucosal healing“, „deep remission“).

Fisteln
Komplizierte Fisteln (interenteritische Fisteln mit funktionellem Kurzdarm, enterovesikale Fisteln, blind endende retroperitoneale Fisteln) stellen absolute Op-Indikationen dar. Oft werden auch bei anderen Fisteln Op´s notwendig. Zum Therapiekonzept gehört die immunsuppressive Therapie.
Eine initiale antibiotische Therapie (Ciprofloxazin, Metronidazol) wird empfohlen.
Bei fehlendem Ansprechen kann man Infliximab erwägen, wobei hier das Hauptproblem in der Remissionserhaltung liegt. Deshalb ist die zusätzliche Gabe von Azathioprin sinnvoll.

Remissionserhaltung
Sämtliche therapeutischen Ansätze zur Remisisionserhaltung haben mehr oder weniger enttäuscht. Weder für systemische noch für topische Steroide (z.B. Budesonid) konnte langfristig ein eindeutiger Effekt nachgewiesen werden. Ähnliches gilt für die 5-ASA-Präparate. Hier ist eine Remission erhaltende Therapie lediglich postoperativ zu erwägen.

Chronisch aktive und steroidabhänige Erkrankung
In diese Kategorie fallen bis zu 50% der Patienten mit M.Crohn. Die wichtigste Alternative für diese Patienten stellt Azathioprin (2 – 2,5 mg/kg/d p.o.) dar. Ein Therapieerfolg findet sich in zwei Drittel der Fälle. Insbesondere sind ein steroidsparender Effekt und eine Verbesserung bei fistelndem M.Crohn gut belegt. Die Therapie sollte langfristig, d.h. über einen Zeitraum von ca. 4 – 5 Jahren angelegt sein. Immer ist wegen der Gefahr einer Panzytopenie alle 2-4 Wochen das Labor zu kontrollieren. Sollten Unverträglichkeiten auftreten, kann ein Therapieversuch mit der Tochtersubstanz 6-Mercaptopurin (6-MP, Puri-Nethol, 1 mg [max. 1,5] /kg/d p.o.) unternommen werden.
Bei Patienten mit Azathioprin- und 6-MP-Unverträglichkeit kommt die Gabe von Methotrexat (ca. 25 mg i.m. 1x/Woche) in Frage, wobei nach Erreichen einer Remission eine Dosisreduktion auf 15 mg erfolgen sollte.
Seit den 90er Jahren gibt es Arbeiten, die zeigen konnten, dass ein chimärer Antikörper gegen Tumornekrosefaktor alpha (Infliximab, 5 mg/kg i.v.; initial ein bis zwei Gaben [nach zwei Wochen], die dann in acht- bis zehnwöchigem Abstand wiederholt werden können) bei einem hohen Prozentsatz der Patienten mit therapierefraktärem M.Crohn zur Remissionsinduktion führte. Die Substanz ist in Deutschland seit dem 1.9.1999 (Remicade®) zugelassen. Nicht ganz unproblematisch ist das Nebenwirkungsprofil; insbesondere bestehen Bedenken wegen des gelegentlichen Auftretens von Lymphomen in der Studienpopulation. Eine latente oder aktive Tuberkulose, eine schwere Infektion oder eine Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III oder IV sind absolute Kontraindikationen für die Therapie mit Infliximab. In der Langzeittherapie finden sich nach 54 Wochen Jahr lediglich Remissionsquoten von 28 bzw. 38% unter 5 bzw. 10 mg/kg bei den Patienten, die initial angesprochen haben (58%; also insgesamt nur ca. 20%!).

7.2. Colitis ulcerosa

Akuter Schub – Limitierte Erkrankung
Die Standardmedikamente für die akute Colitis ulcerosa mit gut belegter Wirksamkeit sind 5-ASA-freisetzende Präparate  und Kortikosteroide. Bei der Proktitis und linksseitigen Colitis steht die lokale Therapie mit Zäpfchen und Einläufen ganz im Vordergrund und ist besser wirksam als eine orale Gabe. Für die Therapie mit Klysmen hat sich gezeigt, dass 1, 2 und 4 g 5-ASA/d in der Wirkung gleichwertig sind; als Standarddosis für Suppositorien bei Proktitis gelten 3 x 500 mg/d. Das neue topische Steroid Budesonid ist in der lokalen Therapie ebenfalls effektiv, jedoch  nicht besser wirksam als 5-ASA-Präparate.

Akuter Schub – Ausgedehnte Colitis
Breitet sich die Colitis ulcerosa über die linke Flexur nach proximal aus, so behandelt man bei leichten bis mittelschweren Schüben systemisch mit 5-ASA-Präparaten, wobei es keine eindeutigen Unterschiede zwischen den neuen 5-ASA-Präparaten und dem klassischen Sulfasalazin in der Wirksamkeit gibt. Geachtet werden sollte auf eine ausreichend hohe Dosierung (z.B. 4 g 5-ASA vor den Mahlzeiten, z.B. Granulat); eine zusätzliche rektale Applikation von 5-ASA-Präparaten kann bei der meist distal betonten Colitis ulcerosa sinnvoll sein.
Bei schweren Verläufen oder fehlendem Ansprechen auf 5-ASA ist die orale oder intravenöse Gabe von Steroiden sinnvoll (z.B. 60 – 100 mg Prednisolonäquivalent/d) und meist auch wirksam.

Akuter Schub – Fulminante Colitis
Auch hier (mehr als 15 – 20 Stühle/d, ausgedehnter Blutverlust mit dem Stuhl) wird man i.A. zunächst mit Steroiden behandeln. Hier ist die Gabe von 2 – 4 x 100 mg Hydrocortison i.v. trotz Fehlen eindeutiger Studien als Standard akzeptiert. Sprechen die Patienten nicht in ca. 5 – 7 d mit einer deutlichen Befundverbesserung an, so steht neben der Kolektomie die Therapie mit Cyclosporin A (4 mg/kg KG/d) zur Verfügung.

Als Alternative kommt heute auch immer ein TNF-α-Antikörper in Betracht.

Therapie der Wahl bei toxischen Megacolon ist die Kolektomie.

Akuter Schub – Steroidrefraktäre Colitis
Steroidrefraktär: keine Remissionen bei Steroiden um 1 mg/kg. Es besteht hier die Indikation zur Therapie mit schnell wirksamen Immunsuppressiva wie Cyclosporin (4 mg/kg/d als Dauerinfusion über 24 h) oder Tacrolismus (0,1 mg/kg p.o. oder 0,01 mg/kg i.v.), um eine Notfall-Kolektomie zu verhindern. Im weiteren Verlauf wird dann zuerst mit oralem Cyclosporin weiterbehandelt, dann mit Azathioprin. Hierbei besondere Aufmerksamkeit (Therapie mit Steroiden, Cyclosporin und Azathioprin) bezüglich opportunistischer Infektionen. Eine Alternative stellt das Makrolid Tacrolimus dar.

Remissionserhaltung

In der Remissionserhaltung sind 5-ASA-freisetzende Präparate wirksam und Medikamente der Wahl. Die Applikation erfolgt je nach Befallsmuster rektal oder oral. Seit langem ist gesichert, daß die Gabe von Sulfasalazin (2 g/d) die Rezidivrate um ca. 50% vermindert. Die neuen 5-ASA Präparate haben keine bessere Wirksamkeit, sind aber im Einzelfall besser verträglich.
Es gibt Hinweise, daß die orale Gabe von E.coli-Präparationen ähnlich wirksam wie 5-ASA ist.
Es gibt ebenfalls – mittlerweile sehr klare – Hinweise darauf, daß eine längerfristige Therapie mit 5-ASA freisetzenden Substanzen das Koloncarcinomrisiko bei diesen Patienten vermindert.

Chronisch aktive und steroidabhänige Erkrankung
Bei diesen Patienten ist ebenfalls Azathioprin wirksam, wobei die Dauer der Behandlung nicht geklärt ist. Ebenso werden die neueren Biologicals wie Infliximab und Golimumab (TNF-α-Antikörper), Adalimumab sowie Vedolizumab eingesetzt. Leider ist auch eine Heilung dieser Erkrankung nicht möglich. Therapieziel sind Ruhephasen der Erkrankung (Remissionen), ohne dass Steroide (Kortison) eingesetzt werden müssen (steroidfreie Remission) bzw. die komplette Abheilung der Darmschleimhaut („mucosal healing“, „deep remission“).

7.3. Pouchitis

Pouch nennt man das Dünndarmreservoir, das bei einer kompletten Entfernung des Dickdarmes vom Chirurgen angelegt und mit dem Analkanal verbunden wird. Die Inzidenz einer akuten Pouchitis liegt bei bis zu 18% im ersten Jahr post Op, bis zu 30% in den beiden ersten Jahren post Op und bei bis zu 50% nach 10 Jahren. Effektiv in der Therapie ist Metronidazol (Remissionsraten von über 70%). Ev. ist Ciprofloxazin noch überlegen. Budesonideinläufe sind dem Metronidazol gleichwertig. In der remissionserhaltenden Therapie hat sich der Bakteriencocktail VSL#3 als wirksam erwiesen; Rezidive wurden im Vergleich zu Placebo um  85% vermindert.
Das Pouchitisrisiko ist erhöht bei PSC, nicht jedoch bei „backwash-ileitis“. Diese ist jedoch ev. ein Indikator für ein erhöhtes Karzinomrisiko.

7.4. Azathioprin

Vor/bei Therapie mit Azathioprin kann eine Bestimmung des Enzyms TPMT (Thiopurinmethytransferase) erwogen werden; falls < 10 findet sich eine erhöhte Toxizität von Azathioprin. Trotzdem ist wegen der Gefahr einer Panzytopenie immer alle 2-4 Wochen Blutbild und Labor zu kontrollieren.
Das Lymphomrisiko ist unter dieser Therapie wahrscheinlich etwas erhöht.
Problematisch ist die Kombination von Steroiden mit Immunsuppressiva: hierbei fallen die CD4+-Zellen auf < 250/µl (wie AIDS!) ab und es besteht ein großes Risiko für Infektionen, hauptsächlich für intrazelluläre Erreger wie Mykobakterien, etc.

7.5. Karzinomrisiko und Op

Das Karzinom-Risiko bei der CU liegt bei Pankolitis nach 10 Jahren bei ca. 1% und nach 26 Jahren bei ca. 12%. Es wird durch 5-ASA wahrscheinlich deutlich gesenkt.
Entscheidender ist aber, daß Patienten mit CU, die einen Angehörigen mit Kolonkarzinom haben, besonders gut kontrolliert und frühzeitig kolektomiert werden.
Bei low-grade (???) und high-Grade-Dysplasie sowie bei DALM (DysplasiaAssociated Lesion or Mass): Kolektomie (falls Histologie durch Referenzpathologen bestätigt!)

7.6. Neue Substanzen („Biologicals“)

„Biologicals“ wie Infliximab wirken, indem sie an bestimmten Stellen in das Immunsystem eingreifen und bestimmte Immunprozesse herunterregulieren, z.B. über die Hemmung des Tumor-Nekrose-Faktors α. Insgesamt sind diese Substanzen bei einem Teil der Patienten sehr gut wirksam; ein Problem ist, daß die Wirkung mit der Zeit nachlassen kann („loss of response“). Andere – neue Substanzen – die bei MC und CU zum Einsatz kommen sind: Adalimumab, Vedolizumab und Ustekimumab (nur MC).


7.7. Komplementäre Therapien

Etwa 2/3 aller Patienten mit einer CED nehmen komplementäre/alternative Verfahren in Anspruch. Darüber sollte vom Patienten mit dem Arzt gesprochen werden. Möglicherweise zeigen eine gewisse Wirkung: Akupunktur, Weihrauch-Präparate, antientzündlich wirkende Inhaltsstoffe des grünen Tees, etc.
Es gibt ordentliche Hinweise, dass es unter einer Therapie mit den Eiern des Schweine-Peitschenwurmes (Trichuris suis) zu Besserungen kommen kann. Die Probiotika E.coli Nissle zur remissionserhaltenden Therapie bei CU und VSL3 zur Therapie der Pouchitis gelten mittlerweile als etabliert.
Patienten mit CED profitieren häufig von psychotherapeutischer Unterstützung, Schulungsprogrammen zur Krankheitsbewältigung und der Teilnahme an Selbsthilfegruppen.

8. Colitis Ulcerosa Bilder

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